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北大学者发明新技术,助力胚胎植入前无创检测

(医学院 科学技术处)

近日,国际首例应用“MaReCS (Mapping allele with Resolved Carrier
State,等位基因映射识别胚胎平衡易位携带状态)”
成功阻断染色体平衡易位向子代传递的健康试管婴儿在郑州大学第一附属医院诞生。这一技术的研发成功和临床转化,将有望为全球数千万例平衡易位携带者家庭改写生育结局。
郑州大学第一附属医院生殖医学中心孙莹璞教授团队与亿康基因陆思嘉等合作,历时近2年,在医院胚胎植入前遗传学诊断中心建立了MaReCS新技术:“MALBAC单细胞扩增-染色体断裂位点精准识别-全基因组拷贝数变异分析与植入前胚胎携带状态诊断”
和“三大技术一站式完成”的全新诊断策略,该技术用于识别植入前胚胎的染色体平衡易位具有易于操作、诊断准确率高、不需对胚胎染色体进行特殊操作等优点。
染色体平衡易位是人类中最多见的一类染色体结构畸变,在新生婴儿中的发生率约为1/500~1/1000。平衡易位携带者通常没有临床表征,理论上这类患者生育染色体正常后代的概率仅有1/18,生育平衡易位携带者后代的概率为1/18,
另有16/18胚胎因染色体非整倍体而流产或生育畸形儿。胚胎植入前遗传学诊断是目前解决这类问题的有效途径,但是传统方法诸如FISH、基因芯片等常规技术只能在植入前胚胎水平诊断染色体非整倍体,无法识别胚胎的染色体平衡易位携带状态,无法阻断平衡易位向子代传递,因此患者移植胚胎后仍有约50%
的几率生育携带平衡易位的子代,家庭将再次承受高发反复流产、生育畸形患儿的风险,带来巨大的精神和经济负担。
目前国内外阻断染色体平衡易位向子代传递是一大难题,现行技术临床推广难度大、失败率高,孙莹璞团队根据本中心已有的胚胎植入前遗传学诊断技术并查阅国内外资料,决定与亿康基因陆思嘉等合作研发新的策略来精准识别植入前胚胎的平衡易位并阻断向子代传递。团队首先采用创新性技术,通过等位基因映射识别断裂位点,确定胚胎携带状态,成功建立了MaReCS新技术并应用于临床。
2015年,河南周口李女士夫妇因多次不明原因流产于来到一附院就诊,经遗传学诊断,女方染色体正常,男方9号和21号染色体发生平衡易位,是反复流产的主要遗传学因素。生殖中心团队给患者制定了详细的临床治疗方案,促排卵后获得七枚卵子,体外受精胚胎培养第5天得到七枚囊胚并进行激光活检滋养外胚层细胞,利用MALBAC单细胞扩增与高通量测序进行胚胎染色体整倍性分析和等位基因映射识别胚胎平衡易位携带状态,最终诊断结果显示:患者7枚囊胚中,5枚为非整倍体囊胚不能用于移植,1枚平衡易位携带胚胎不建议移植,仅1枚完全正常胚胎可供移植,对这枚正常胚胎同时进行高通量测序全基因组筛查,结果显示胚胎全基因组范围未见致病性微重复、微缺失。患者于2016年4月30日进行单囊胚移植,妊娠第18周,在一附院进行羊水细胞染色体核型和SNP芯片分析,结果显示胎儿染色体完全正常,于2016年12月28日成功分娩一健康女婴,体重6.8斤,近日体检一切正常。这标志着孙莹璞团队和亿康基因合作建立的
“MaReCS”胚胎植入前遗传学诊断新策略在胚胎水平上识别“平衡易位携带状态”的新诊断方法临床应用成功。
据悉,一附院已应用“
MaReCS”新技术对30例平衡易位携带者夫妇进行了植入前胚胎平衡易位诊断,除了这一例分娩正常婴儿外,还有6例妊娠,其中4例已进行孕中期羊水分析显示染色体核型完全正常,与移植前胚胎的MaReCS诊断结果一致。MaReCS采用“三大技术一站式完成”的全新诊断策略,不仅适用于一般性的平衡易位携带者植入前胚胎诊断,亦可用于诊断罗氏易位等其它染色体结构异常患者,可精准阻断其传递给子代。郑州大学版权所有,禁止非法转载!2019-04-17
20:35:21

2016年,谢晓亮教授的团队在《美国科学院院报》上报告了首例基于胚胎培养液游离DNA二代测序的植入前胚胎检测的“试管婴儿”出生。在无创植入前胚胎检测的探索上走出了第一步,在避免胚胎活检所造成的可能的安全性问题上提供了解决方案,但源自卵丘细胞或是颗粒细胞母源DNA和胚胎嵌合对检测结果的干扰,仍然是无创植入前胚胎检测的瓶颈问题。

NICS技术革新了样本的提取手段,大幅提升胚胎染色体筛查可及率,有望造福更多存在生育难题的家庭;真正实现选择性单胚胎移植,可降低多胎发生率和产科并发症,节约社会成本;在二孩政策开放以后,通过NICS技术筛查胚胎的染色体可以进一步提升高龄女性妊娠成功率;实现了无创诊断,保障了子代健康。因此,NICS技术是目前生殖医学领域的一个革命性的技术。该研究成果的在线发表,代表着NICS被世界生殖界的认可,也代表着我国科研人员的自主研发能力已跻身于世界前列。

新技术助力胚胎植入前检测

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图1:NICS技术有效性检测的技术路线

多年来,通过胚胎的非整倍性检测,选择具有发育和种植潜能的胚胎进行移植,提高体外受精和胚胎移植的成功率,降低多胎率的发生是辅助生殖技术的热点问题,也存在一定的争议,主要是胚胎活检造成损伤的安全性风险问题以及胚胎嵌合造成的几个活检胚胎细胞的检测结果不能反映整个胚胎整倍性的问题。

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姚元庆中国人民解放军总医院生殖中心

表1:应用NICS技术患者的临床结局

传统技术存在何种问题?

近日,南京大学医学院附属金陵医院生殖医学中心联合无锡市妇幼保健院及亿康基因通过非侵入性染色体筛查技术检测囊胚培养液筛查胚胎染色体整倍体性,效果可与传统PGS/PGD相媲美。相关成果Noninvasive
chromosome screening of human embryos by genome sequencing of embryo
culture medium for in vitro
fertilization发表在《美国国家科学院院刊》(Proceedings of the National
Academy of Sciences,
PNAS)。文章链接:

接下来,研究者将继续改进该方法,提升准确性。未来该方法将有望取代滋养外胚层活检技术,为使用试管婴儿技术的夫妇带来更为安全可靠的胚胎植入前检测。

胚胎植入前遗传学筛查,是在植入着床之前对胚胎进行活检,然后对活检组织进行染色体数目和结构异常检测,分析胚胎是否有遗传物质异常,从而挑选正常的胚胎植入子宫,提高患者的临床妊娠率。这是目前国际上最常用的胚胎染色体筛查技术。但因为这种方法对胚胎有创,对子代健康具有潜在影响。实现胚胎无创诊断是全球生殖医学人一直在追求的目标。NICS技术通过检测囊胚培养液中极微量的游离DNA的整倍体性,来全真反映胚胎的质量。以整个胚胎的整倍体筛查结果为金标准,NICS技术检测阳性预示值为78.9%,而阴性预示值则达到91.3%。截至文章发表,临床上已有7位患者移植了采用NICS技术筛查得到的整倍体胚胎,其中5位已成功分娩健康整倍体新生儿,另1位为持续妊娠。仅有1位患者胚胎植入失败。

图片来自pixabay

目前,临床上最常用的染色体非整倍性检测方法是取用胚胎滋养外胚层的细胞进行组织活检。尽管利用该方法筛选出整倍体胚胎后能够提高胚胎移植的成功率,但关于这一方法的准确性、安全性以及适宜的人群,始终存在争议。

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撰文 | 冯水寒、应可钧

6月24日,北京大学生物医学前沿创新中心谢晓亮教授及其合作者在美国《国家科学院院刊》上发文称,基于严格的方法,比较植入前无创基因检测和滋养外胚层活检两种方法对染色体非整倍性进行检测,最终证明利用胚胎培养液游离DNA的无创基因检测比滋养外胚层活检具有更高的准确性和可靠性。

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